【知藥學社原創(chuàng)整理】近5年國家局飛行檢查系列之偏差、變更、CAPA缺陷項匯總與分析
日期：2019/5/9
2019年4月21日知藥學社社委錢亮一篇《近5年國家局飛行檢查倉庫管理缺陷匯總》（點擊進入）在業(yè)界獲得好評，今天推出近5年國家局飛行檢查系列之第二篇偏差、變更、CAPA缺陷匯總及分析，希望對各位有所啟發(fā)和幫助。
知藥學社將會陸續(xù)推出系列文章，歡迎關注。
匯總與分析：LanBo
1、產品無菌檢查不符合要求
（1）多批次產品無菌進行復檢。注射用克林霉素磷酸酯（規(guī)格0.3g，批號17010601；規(guī)格0.25g，批號：17010603）首次無菌檢查不合格，企業(yè)未結合生產情況進行全面偏差分析，第二次無菌檢查合格后將成品放行。注射用伏立康唑（規(guī)格：50mg，批號：16080113）首次無菌檢驗不合格，未經偏差調查，重復無菌檢查合格后將成品放行。
點評：原則上重量（或裝量）差異、無菌、熱原（細菌內毒素）等項目是不允許復檢的，如需復檢，需排除實驗室操作等原因引起的不合格。未經調查就復檢，這質量受權人心得有多大！
（2）2017年8月23-25日停電期間，企業(yè)未對因培養(yǎng)溫度失控受影響的5批注射用克林霉素磷酸酯和2批注射用左卡尼汀的無菌檢驗結果進行全面的風險評估，也未重新取樣進行檢驗。
點評：8月份是每年最炎熱的月份之一，多天停電導致培養(yǎng)箱溫度失控，無菌檢驗有可能出現假陰性，可復檢進行調查確認。建議建立停電應急預案！
2、生產過程控制不符合要求
（1）車間無菌區(qū)塵埃粒子、沉降菌、人員進出的接觸碟的檢測結果，多次發(fā)生超警戒限、糾偏限或超標準情況，雖然部分進行了偏差記錄，但未進行全面的調查分析和風險評估，缺乏有效的糾正預防措施。
點評：這屬于偏差調查不充分導致的缺陷，應從人機料法環(huán)等方面去全面查找原因，CAPA措施應具可操作性（不可出現增強衛(wèi)生意識、加大監(jiān)管力度、加強維護等類CAPA措施），并對CAPA的有效性進行跟蹤。
（2）注射用克林霉素磷酸酯（規(guī)格：0.3g，批號：17010601）動態(tài)監(jiān)測沉降菌檢驗原始記錄結果與質量負責人OA系統(tǒng)調取的《2017年1月生產車間監(jiān)控異常登記表》中記錄結果不一致。
點評：這屬于檢驗數據真實性問題，因為這類檢驗項目用到的是一些無審計追蹤功能簡單的檢驗設備，較難查證，部分企業(yè)敢鋌而走險，但是常在河邊站哪有不濕鞋，取證無死角，別說OA系統(tǒng)，朋友圈都有可能給你找出點蛛絲馬跡！
3、鹽酸小檗堿年度質量回顧不符合要求
鹽酸小檗堿質量回顧報告中缺少生產環(huán)境、關鍵設備的確認；產品出現其他總雜質含量及成品水分含量波動較大時，未進行原因分析，無針對性的糾正與預防措施。
4、2017年度消炎止咳膠囊回顧分析報告內容不全，缺少穩(wěn)定性考察情況等內容；對數據趨勢未運用統(tǒng)計學方法進行分析；對報告中表述的總收率波動較大的情況未開展相應的調查處理。
5、《2014年年度產品質量審核報告》中普魯卡因青霉素（批號1408153)溶劑殘留乙酸乙酯數據44ppm，與該批次偏差調查處理記錄中數值90ppm(內控標準為≤50ppm）不一致；普魯卡因青霉素（批號1401126)溶劑殘留正丁醇數據248ppm，與該批次偏差調查處理記錄中數值395ppm(內控標準為≤300ppm）不一致；另外，報告中顯示"普魯卡因青霉素溶劑殘留正丁醇1、2月份數據偏高、波動明顯，可能與提高投料量或工藝控制有關，應查找原因并采取措施"，但企業(yè)未在報告中闡述調查分析情況及糾正預防措施。
點評：部分企業(yè)的年度回顧報告中都有這么一句話，XX檢驗項目均在質量標準范圍內。然后就沒然后了，未對導致產品檢驗項目波動較大查找原因（雖然有時找不到根本原因）。
6、氨咖黃敏膠囊（170401、180201）中間產品含量實際檢測數據未達到內控標準，未進行OOS調查即放行充填。
點評：制定企業(yè)內控標準的意義何在？顆粒含量不合格的原因眾多，混合不均一、干燥過程主藥成分降解、未按要求取樣等等都有可能，通過OOS徹底調查評估風險后決定是否可放行至下一個工序，如果可以，適當加大下一工序的檢驗頻次！
7、氨咖黃敏膠囊3個批次成品（180201、170401、170502）未達到產量限度，質量部門未進行偏差處理。
點評：收率雖然是企業(yè)經濟考察指標，但收率出現異常，屬于偏差范疇，理應進行調查！
8、氨咖黃敏膠囊180408批混合粉的批記錄中，滅菌時間與現行工藝規(guī)程中滅菌時間不一致，QA未采取相應措施，直接放行。
點評：等…等，口服制劑滅菌嗎？雖然稱為“滅菌”，但是考慮口服制劑本身所處的潔凈級別，這“滅菌”的作用僅僅是降低微生物負荷，這“滅菌”參數屬于關鍵工藝參數，該參數異常應按偏差進行處理！
9、個別藥材檢驗出現OOS，未及時進行調查即進行復檢，如：砂仁（批號Y-1151-1501）含量檢測未進行系統(tǒng)適應性試驗，2015年5月6日第一次檢測不合格，未進行調查處理即復檢，復檢合格后放行。
點評：作為質量控制部，任何的復檢都需要有依據，不能因為已確定是未進行系統(tǒng)適用性試驗引起的檢驗結果不合格，就不需要記錄偏差？任何與產品生產質量相關的活動，不是你知我知就行，需要大家知！
10、沉香化氣丸（批號150701）批生產記錄中顯示其混合粉存放時限為50天（2015.5.18-2015.7.8），超過其規(guī)定的30天，企業(yè)未進行偏差調查和處理。
11、偏差管理不符合要求，如2017年8月生產的保胎靈膏粉（批號Q20170803、Q20170804）于2018年5月使用，存放時間超過企業(yè)規(guī)定的半年保存期，未進行偏差調查。
點評：此缺陷歸根結底是未按照SOP進行操作，根據ICH有效期的定義，超過有效期的中間產品不能再用于制劑，如果API生產商具有所有相關GMP歷史文件，以及更多的返工或再加工后API的穩(wěn)定性數據，對超過效期的API進行返工或再加工是可以接受的（前提是符合注冊要求）。
12、液相色譜儀（SH-10-03）工作電腦的回收站中發(fā)現有2018年5月25日刪除的2014年3月的梔子檢驗系統(tǒng)適用性試驗數據。企業(yè)整改未針對防止刪除數據問題再次發(fā)生采取預防措施。
點評：未制定CAPA或制定的CAPA措施未能防止類似事件再次發(fā)生！
13、注射用水日常記錄的數據與儀器監(jiān)測的數據出現偏離未及時調查原因。
點評：這條缺陷沒描述離線數據和在線數據偏離程度如何，一般離線數據和在線數據存在微小差異屬正?，F象，較大偏離應調查原因。
14、企業(yè)變更管理臺賬中，對變更原輔料供應商等重要變更等級均評定為中度變更，與制定的變更管理規(guī)程不一致。
點評：此缺陷為未按變更管理規(guī)程執(zhí)行，變更原輔料供應商應按照原輔料在工藝中起到的關鍵程度來評定！
15、變更控制不符合要求，如更換化驗室高效液相色譜電腦硬盤、調整胎靈片糖衣用料批消耗指標均未進行變更控制。
點評：區(qū)分計算機化系統(tǒng)中哪些是關鍵硬、軟件，哪些是非關鍵硬、軟件，關鍵硬、軟件都應該進行變更控制；糖衣片用料消耗指標調整會影響片劑的溶出度，應進行變更控制！
16、該企業(yè)2015年至今無偏差、OOS、CAPA報告情況。檢查組在檢查過程中發(fā)現企業(yè)在多方面存在問題，如標準管理、記錄管理等明顯的偏差，顯示企業(yè)在異常情況發(fā)現、處理等方面存在問題。
17、未能提供解郁安神顆粒2015年至今的超標結果、變更控制、偏差處理、采取的糾正與預防措施及自檢記錄。
18、自上次藥品GMP認證后，未填寫偏差、OOS結果、采取的糾正和預防措施等記錄。
19、偏差管理未得到有效落實，偏差臺賬無內容。
點評：業(yè)內常說一句話，“無偏差就是最大的偏差”！3C管理是保證產品處于持續(xù)穩(wěn)定狀態(tài)的關鍵活動，是質量管理體系的實施和維護不可缺少的重要部分。
20、質量控制與質量保證存在問題，質量管理相關人員與其崗位職責不相適應。
（1）磁朱丸（批號：20151002）中間產品朱砂含量不符合內控標準要求，但檢驗人、復核人、審核人均按合格審核通過。
點評：這條缺陷不應該，形式主義的危害！
（2）前處理車間中間站2批首烏丸總混后的粉末顏色差別明顯；巴豆（報告單號：YL-201703-033）巴豆苷含量為0.87%，巴豆霜（報告編號：YL-201703-036，為報告單號：YL-201703-033的巴豆粉末25.7kg加7.10kg淀粉混合制得）含量為0.86%。企業(yè)未將上述情況識別為偏差，未啟動偏差調查程序。
21、1區(qū)燈檢室（編號：01-01-83），1號智能型全自動燈檢機（燈檢品種地塞米松磷酸鈉注射液，批號17070211）設備故障進行維修，無偏差報告和記錄。
點評：根據ICH關于偏差定義（偏離已批準的程序（指導文件）或標準的任何情況），設備故障屬于偏差范疇。
22、針對“成品檢驗和穩(wěn)定性考察檢驗的電腦系統(tǒng)時間多次修改”，企業(yè)采取的整改措施為不準修改、加強培訓管理。企業(yè)對該缺陷發(fā)生的原因分析不到位，未對修改系統(tǒng)時間后檢查的穩(wěn)定性考察數據進行對比分析風險評估，根據風險評估結果，采取相應的糾正預防措施進行糾正。
點評：糾正預防措施不合理，未能有效防止類似事情再次發(fā)生，應通過對計算機化系統(tǒng)進行三級權限管理來降低操作員犯錯的機會！
23、2017年，企業(yè)增加真空冷凍干燥機、二維混合機、四頭高速粉劑灌裝線，高速貼標機等設備；車間布局進行了調整，發(fā)生重大變更，為申報備案，做了相關的驗證，但質量管理部門未進行變更管理，無變更申請、變更記錄、變更后的評估、CAPA等變更控制內容。
24、未對廠房設施進行變更控制。如新建陰涼成品庫、將原陰涼成品庫改為試劑庫、將原常溫成品庫改為粗品庫、在液體庫中存放固體物料和建筑材料等均未進行變更控制。
點評：改造或增加設備/設施、改變設備/設施用途均屬于變更的范疇，應進行變更控制管理。車間布局進行了調整知道去做驗證，卻忘了按照變更控制管理，驗證部門接到這額外的工作量是不是一臉懵逼？補充一點，關鍵人員變更需到藥監(jiān)部門備案外，內部還需有變更記錄！
25、檢查發(fā)現該公司2016年11月其最后購進的一批硫酸慶大霉素原料藥（批號：1404030，長治中寶制藥有限公司生產），因物料發(fā)放失誤用于生產，發(fā)現后未及時采取糾正措施，套用之前已檢驗合格的煙臺只楚藥業(yè)有限公司生產的硫酸慶大霉素原料藥（批號：160610265）偽造煙臺只楚藥業(yè)有限公司的400個十億單位的增值稅發(fā)票、留樣記錄、出入庫臺賬、檢驗報告單、4批硫酸慶大霉素片（批號：161103、161104、161105、161106）的批生產記錄等一系列票據及記錄。經抽樣檢驗，目前發(fā)現硫酸慶大霉素片（批號：150801）檢驗不符合《中國藥典》標準。
點評：這工作量，高層不授意還真搞不定！
26、對廣西壯族自治區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局所抽檢的復方桔梗麻黃堿糖漿（Ⅱ）不符合規(guī)定的原因未進行系統(tǒng)性調查。企業(yè)未能結合原料穩(wěn)定性數據、品種工藝、原料、檢驗數據和產品穩(wěn)定性考察數據等進行深入的調查分析，而是簡單定性為供應商提供的原料穩(wěn)定性存在質量問題。
點評：未對藥品抽查出現的不合格結果，結合原料穩(wěn)定性數據、品種工藝、原料、檢驗數據和產品穩(wěn)定性考察數據等進行深入的全面調查。先排除自身的原因，再找供應商的問題！
27、偏差管理系統(tǒng)未能有效運行。液相色譜檢驗員遇到邊緣或者可疑數據，自行評估后重新實驗，未進行相應的偏差處理和糾正、預防措施。
點評：典型的隱而不報。
28、氨咖黃敏膠囊（批號：161001，理論批量：350萬粒）產品中試過程中，原料咖啡因的投料量計算有誤；成品檢驗報告中咖啡因的含量為107.1%，而企業(yè)規(guī)定的內控標準含咖啡因應為標示量的93.0%-107.0%（法定標準含咖啡因應為標示量的90.0%-110.0%），企業(yè)未按偏差程序進行調查，也未進行相應風險評估。
點評：如果產品標簽上是法定標準，經過以下評估，如符合要求，原則上是可以放行的。第一、收集歷史數據進行分析，確定本次超內控標準是偶然誤差而非系統(tǒng)誤差。第二、對本次超內控標準進行偏差調查，找出原因，并制訂糾正和預防措施，必要時可重點留樣該批產品，關注穩(wěn)定性數據，必要時根據穩(wěn)定性數據隨時召回該批產品，評估產品放行的風險較小，可接受！
29、生產工藝及批量變更未進行相關研究
（1）催化劑精制工序由6000分子量的超濾膜變更為10000分子量的超濾膜包，無驗證數據支持此變更。
（2）催化劑超濾工序中重復超濾，未進行相關驗證研究。
（3）主體膠純化及精制工序變更濾芯組合，由濾芯變更為濾餅，除菌過濾工序材質由PVDF變更為PES，未進行相關驗證研究或驗證數據不充分。
（4）溶解液批量由2萬瓶變更至4萬瓶，未進行相關驗證研究。
30、企業(yè)復方板藍根顆粒生產批量由5萬袋變更為48萬袋，提取設備變更前使用一個提取罐，目前使用四個提取罐生產，未進行變更控制，且未對變更的批量進行風險評估和工藝驗證?，F場檢查時固體制劑車間復方板藍根顆粒制粒（批號161203）批生產指令為：計劃批量30.6萬袋，與工藝規(guī)程規(guī)定的批量48萬袋不符，未進行相關的變更管理。
31、2016年7月，頭孢克洛顆粒（0.125g規(guī)格）的投料損耗增投值從1%變?yōu)?%，投料量由101%調整至103%，未執(zhí)行變更控制程序。企業(yè)解釋因YL-44-1607006批頭孢克洛原料粒度變化導致過篩損耗增大，故增加投料量，但整改措施不足，未考慮加強對頭孢克洛原料的質量控制。
32、涉嫌擅自改變生產工藝。2013年11月24日生產的硝酸毛果蕓香堿滴眼液（10ml：0.1g，批號13110401）未按現行生產工藝規(guī)程規(guī)定的批量（3萬支、5萬支）生產，實際生產批量為9萬支；企業(yè)滴眼劑生產由非無菌工藝變更為無菌工藝，內包材聚丙烯瓶的滅菌方式由環(huán)氧乙烷滅菌改為Co60輻照滅菌，未納入變更管理；2013年12月1日起處方中的磷酸鹽緩沖劑變更為氫氧化鈉、EDTA-2Na，目前尚未提出補充申請。
33、在未研究和評估輻照滅菌對產品質量影響的情況下，2013年至2014年期間，企業(yè)將直接入藥的中藥藥粉濕熱滅菌變更為60GO-γ射線輻照滅菌，且無變更控制記錄。
34、該企業(yè)在未開展變更風險評估及相關驗證研究、未按規(guī)定履行變更控制程序的情況下，改變奧拉西坦原料藥精制工藝，并進行生產
點評：按照《已上市化學藥品變更研究指導原則（一）》，增加生產批量應經驗工藝驗證，變更無菌工藝、滅菌方式、處方變更、生產工藝變更需進行變更控制評估、相關研究及備案。
35、頭孢克洛顆粒存在質量風險隱患。
（1）2015年9月廣東省梅州市梅江區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局市場抽檢發(fā)現該企業(yè)頭孢克洛顆粒20140602批含量不合格，企業(yè)在調查不充分的情況下即推斷不合格原因為流通環(huán)節(jié)儲存不當。2015年11月廣東省汕尾市食品藥品檢驗所檢驗又發(fā)現20140307批含量、酸度、溶出度不合格，企業(yè)聲稱相關記錄及資料已被天津市濱海新區(qū)市場和質量監(jiān)督管理局調走，現場未能提供。
點評：這是典型的偏差調查不充分缺陷，先從企業(yè)內部生產、檢驗、貯存等方面自查開始，排除各方面的原因后，可暫且推斷由流通環(huán)節(jié)儲存不當引起產品不合格，但3月前的一個批次也出現同樣問題，這顯然不是一次偶爾事件，偏差的嚴重程度應升級！
36、頭孢克洛顆粒（0.25g，批號：20150501）持續(xù)穩(wěn)定性考察9個月時間點含量檢測結果為89.57%，低于質量標準（90.0%-110.0%），企業(yè)未開展調查。企業(yè)表示該批產品12個月、18個月含量檢測結果符合規(guī)定，分別為91.8%、92.07%。2017年1月提交的整改材料中顯示企業(yè)認為該批產品存在安全隱患，決定實施召回。
37、批號為20130922的血栓通注射液穩(wěn)定性考察試驗中第3月數據出現偏差，但企業(yè)未給予關注和調查。
38、企業(yè)未能及時、有效的召回存在安全隱患的產品
2015年9月該企業(yè)自檢發(fā)現三個批次（批號：140901、140902、140903）產品第12個月長期穩(wěn)定性試驗有關物質不合格，企業(yè)啟動OOS進行調查，但直到2016年3月檢測到第18個月的有關物質不合格后，才啟動主動召回。
點評：任何批次長期穩(wěn)定性試驗數據出現異常（第38條還是三個連續(xù)批次），啟動OOS調查后，如認定檢驗結果，應及時召回存在安全隱患的相關批次產品！
39、胞磷膽堿鈉（批號：3A22160312）紅外鑒別光譜圖在1400-500cm-1波數范圍與對照圖譜有明顯差異，企業(yè)未進行OOS調查。
點評：該企業(yè)質量控制和質量保證存在嚴重問題！
信息來源：知藥社區(qū)
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